Ehlers-Danlos Forum

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Einleitung

Die Ehlers-Danlos-Syndrome (EDS) umfassen 13 Subtypen, die durch unterschiedliche genetische Ursachen und klinische Merkmale gekennzeichnet sind. Um den EDS-Subtypen schon vor der Genanalyse eingrenzen zu können, werden die klinischen Diagnosekriterien zu Hilfe genommen.

Bevor die Diagnose des hypermobilen Ehlers-Danlos Syndrom (hEDS) gestellt werden kann, ist es entscheidend, andere Subtypen auszuschliessen. Da hEDS der einzige EDS-Subtyp ist, welcher ausschliesslich anhand klinischer Merkmale diagnostiziert wird, ist hEDS eine Ausschlussdiagnose.

Eine definitive Diagnose von cEDS, vEDS, clEDS etc. kann nur gestellt werden, wenn die jeweilige(n) Genmutation(en) nachgewiesen werden können.

Wenn du vermutest, EDS zu haben, kann es hilfreich sein, wenn du die verschiedenen Subtypen und derer Diagnosekriterien anschaust. Möglicherweise findest du deine Symptome in einem der Subtypen wieder oder kannst einzelne Subtypen ausschliessen. Deine Erkenntnisse können dir hoffentlich bei deinem weiteren Diagnoseweg helfen.

Bitte beachte, dass alle EDS-Subtypen schwerwiegende Erkrankungen sind, welche eine medizinische Betreuung erfordern. Stelle daher keine Selbstdiagnose, sondern suche medizinischen Rat, wenn du einen EDS-Verdacht hast.

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Classical EDS (cEDS)

Hauptcharakteristik: Stark überdehnbare und leicht zerreissliche Haut, abnorme Wundheilung/Narbenbildung, Gelenkshypermobilität, kleine schwammartige Pseudotumore über Druckpunkten sogenannte «molluscoid pseudotumors».^[3]

Vererbung: Autosomal dominant. ^[1]

Häufigkeit: 1 in 15’000-20’000 Personen sind betroffen.^[2],[3]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Hautüberdehnbarkeit und atrophe Narben -> Hautdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien.
• Generalisierte Gelenküberbeweglichkeit (GJH) -> Beighton-Score von ≥5.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Spontane Blutergüsse -> Schienbeine bleiben häufig durch Hämosiderin-Ablagerungen bräunlich verfärbt.
• Weiche, teigige Haut.
• Hautfragilität/ leicht verwundbare Haut.
• Molluskoide Pseudotumoren -> fleischige Läsionen über Druckpunkten, welche mit Narben einhergehen (z.B. an Ellenbogen, Fingern etc.).
• Subkutane Sphäroide -> kleine kugelförmige harte Körper, häufig beweglich und an den Unterarmen und Schienbeinen tastbar. Sphäroide können verkalken und dadurch auf Röntgenbildern sichtbar sein.
• Hernien.
• Epikanthusfalten bzw. Lidfalten -> häufig in der Kindheit zu sehen, vereinzelt auch bei Erwachsenen.
• Komplikationen durch Gelenkhypermobilität (z. B. (Sub-)Luxationen, Schmerzen, flexible Plattfüsse).
• Familienanamnese mit einem Verwandten ersten Grades, der die klinischen Kriterien erfüllt.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hautüberdehnbarkeit und atrophische Narben.
• PLUS entweder Beighton-Score von ≥5 oder mindestens drei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2, die für Typ-V-Kollagen kodieren sind für mehr als 90% der cEDS-Fälle verantwortlich.
• Selten führen Mutationen in den für Typ-I-Kollagen kodierenden Genen zu cEDS.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests sind obligatorisch. Alternativ kann eine Kollagenanalyse durch Hautbiopsie unterstützen, ersetzt jedoch keine genetische Bestätigung.

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Classical-like EDS (clEDS)

Hauptcharakteristik: Die Symptome überscheiden sich stark mit den Symptomen von cEDS. Bei clEDS tritt jedoch keine atrophe Narbenbildung auf.^[4] Hautüberdehnbarkeit, samtige Haut, generalisierte Gelenkshypermobilität, Fussdeformitäten, piezogene Pappeln, Schwellung der Beine, leichte Muskelschwäche, axonale Polyneuropathie, Muskelatrophie in den Händen und Füssen, Vaginal/Uterus/Rektal Prolaps.^{[4] ,[5]}

Vererbung: Autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher wurden 31 Fälle von clEDS dokumentiert.^[4]Es sind weniger als 1 in 1’000’000 Personen von clEDS betroffen.^[6]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Hautüberdehnbarkeit mit samtiger Hauttextur und ohne atrophische Narben -> Hautdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien.
2. Generalisierte Gelenküberbeweglichkeit mit oder ohne rezidivierende Luxationen (am häufigsten der Schultern und Sprunggelenke) -> Beighton-Score von ≥5.
3. Schnell blaue Flecken / spontane Blutergüsse.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Fussdeformitäten: breite Vorfüsse, kurze Zehen mit überschüssiger Haut, Hallux valgus, Plattfuss, piezogene Pappeln.
• Beinschwellung ohne Herzinsuffizienz.
• Leichte Muskelschwäche (in der Rumpfnahen und -fernen Muskulatur).
• Axonale Polyneuropathien.
• Muskelatrophie in den Händen und Füssen.
• Akrogeriesche Hände (alt aussehende Hände), Hammer-Finger (andauernde Beugung des Fingerendglieds), Klinodaktylie (seitliches abknicken eines Fingergliedes).
• Beckenboden-Prolaps (Vagina, Uterus oder Rektum).

Minimale diagnostische Kriterien:

• Alle drei Hauptkriterien PLUS Familienanamnese mit autosomal-rezessivem Vererbungsmuster.

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen im TNXB-Gen, das Tenascin-X kodiert. Hierdurch fehlt das Tenascin-X Protein komplett.

Verifikation der Diagnose:

• Molekulare Analyse des TNXB-Gens.

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Kardio-valvuläres EDS (cvEDS)

Hauptcharakteristik: Schwere Herzklappendefekte, Mitral- und oder Aortenklappeninsuffizienz, samtige, überdehnbare Haut, atrophe Narbenbildung, Gelenkshypermobilität, Leistenbruch, Skoliose.^[7],[8]

Vererbung: Autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind 7 Fälle des cvEDS bekannt.^[9]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Schwere fortschreitende Herzklappenprobleme (Mitralklappe, Aortenklappe).
2. Hautmanifestationen: Hautüberdehnbarkeit, atrophische Narben, dünne Haut, schnell blaue Flecken -> Hautdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien.
3. Gelenküberbeweglichkeit (generalisiert oder auf die kleinen Gelenke beschränkt).

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Leistenbrüche.
• Brustwanddeformitäten z. B. Trichterbrust, Kielbrust.
• Gelenkluxationen.
• Fussdeformitäten: Plattfuss, Hallux valgus, Knick-Senk-Fuss.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Schwere Herzklappenprobleme UND eine Familiengeschichte, welche zum rezessiven Vererbungsmuster passt PLUS ein weiteres Hauptkriterium oder zwei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen im COL1A2-Gen, das zum kompletten Fehlen der proα2-Kette des Kollagens Typ I führt.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests oder Nachweis des Fehlens von (pro-) α2(I) Kollagen-Ketten durch biochemische Analyse.

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Vaskuläres EDS (vEDS)

Hauptcharakteristik: Arterienruptur in jungem Alter, Organrupturen, durchscheinende Haut, Gesichtsmerkmale: schmale spitze Nase, dünne Lippen, straffe Haut, hohle Wangen, prominente Augen, straffe feste Ohren ohne Ohrläppchen^[8].

Das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom verläuft häufig tödlich. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt 51 Jahre.^[10]

Vererbung: autosomal dominant.^[1]

Häufigkeit: 1 in 250’000 Personen sind betroffen.^[10]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Familiäre Vorgeschichte von vEDS mit nachgewiesener vEDS verursachender Variante von COL3A1.
2. Arterienrupturen in jungem Alter.
3. Spontane Dickdarmperforation ohne zugrunde liegende Darmerkrankung.
4. Uterusrupturen während des dritten Schwangerschaftstrimesters ohne vorherigen Kaiserschnitt und/oder schwere Dammrisse während der Geburt.
5. Carotis-Sinus-cavernosus-Fisteln ohne Trauma (eine abnorme Verbindung des Venengeflechts, welches sich hinter den Augen befindet und einer Halsarterie).

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Blutergüsse ohne identifizierbares Trauma und/oder an ungewöhnlichen Stellen z.B. am Rücken oder den Wangen.
• Dünne, durchscheinende Haut mit stärker sichtbaren Blutgefässen.
• Charakteristisches Gesicht (hohe Wangenknochen, kleine Kinnpartie).
• Spontane Pneumothoraxe.
• Akrogerie (alt aussehende Hände).
• Klumpfuss.
• Kongenitale Hüftluxation.
• Hypermobilität kleiner Gelenke.
• Sehnen- und Muskelrisse.
• Keratokonus (Ausdünnung und kegelförmige Verformung der Hornhaut des Auges).
• Zahnfleischrückgang und Zahnfleischfragilität.
• Entstehung von Krampfadern bei unter 30-Jährigen, welche nie Schwanger waren.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Familiäre Vorgeschichte, arterielle Rupturen oder Dissektionen bei Personen unter 40 Jahren, nicht erklärliche Ruptur des Dickdarms oder ein spontaner Pneumothorax in Kombination mit anderen Anzeichen für vEDS.
•  Ausserdem soll eine Testung auf vEDS auch bei der Kombination anderer Nebenkriterien in Betracht gezogen werden.

Molekulare Basis:

• Heterozygote Mutationen in COL3A1 (Typ-III-Kollagen). In seltenen Fällen COL1A1-Mutationen.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests; Mutationen in COL3A1 oder COL1A1 werden gesucht.

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Hypermobiles EDS (hEDS; früher Typ-III-EDS)

Hauptcharakteristik: chronische Gelenks- und Muskelschmerzen, weiche Haut, Gelenkshypermobilität, Subluxationen und Luxationen.^[11]

Vererbung: autosomal dominant.^[1]

Häufigkeit: 1 in 500-5’000 Personen sind betroffen.^[2],[12]

Diagnosekriterien nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

Kriterium 1: Generalisierte Gelenküberbeweglichkeit (GJH)

Liegt ein Beighton-Score über dem alters Cut-off vor?

• präpubertäre Kinder und Jugendliche -> Score von ≥6
• Erwachsene bis 50 Jahre alt -> Score von ≥5
• über 50-Jährige -> Score von ≥4

Liegt der Beighton-Score einen Punkt unter dem altersentsprechenden Cut-Off, kann der 5-Punkte Fragebogen mit einbezogen werden. Hierzu müssen mindestens zwei der folgenden Punkte mit «ja» beantwortet werden:

1. Kannst du aktuell (oder konntest du jemals) deine Hände flach auf den Boden legen, ohne dabei die Knie zu beugen?
2. Kannst du aktuell (oder konntest du jemals) deinen Daumen so beugen, dass er den Unterarm berührt?
3. Hast du als Kind oder Jugendliche*r andere mit Verrenkungen beindruckt oder konntest du einen Spagat?
4. Hast du dir als Kind oder Jugendliche*r mehr als einmal die Kniescheibe oder Schulter ausgekugelt/luxiert?
5. Halten du dich für „sehr gelenkig“?

Kriterium 2: zwei oder mehr der Folgenden Merkmale müssen erfüllt sein z.B. A und B; A und C; B und C, A und B und C

Merkmal A: Umfasst systemische Manifestationen einer generalisierten Bindegewebserkrankung. Mindestens 5 der 12 Manifestationen müssen vorliegen.

1. Ungewöhnlich weiche, samtige Haut.
2. Milde Hautdehnbarkeit: >1.5cm an der Unterarminnenseite
   • ist die Haut mehr als 2cm dehnbar und sind andere Hautauffälligkeiten z.B. Molluscoide Pseudotumore, Subkutane Sphäroide, papyrusartige Narbenbildung etc. vorhanden, müssen andere EDS-Subtypen (cEDS, clEDS)
3. Nicht erklärliche Dehnungsstreifen der Haut an Rücken, Leisten, Oberschenkeln, Brüsten und/oder Bauch bei Jugendlichen, Männern oder vorpubertären Mädchen ohne eine signifikante Gewichtszunahme oder -abnahme in der Vorgeschichte.
4. Beidseitige „piezogene Papeln“ an der Ferse.
5. Rezidivierende oder multiple Bauchhernien.
6. Atrophe Narbenbildung an mindestens zwei Stellen ohne Bildung von papyrusartigen und/oder hämosiderose/bräunlichen Narben wie beim klassischen EDS.
   • Die Narbe muss durch einem einmaligen geraden Operationsschnitt oder eine lineare Platzwunde entstanden sein, ungewöhnlich flach bzw. dünn und eingesunken und/oder breiter als die ursprüngliche Wunde sein. Die Narbe darf nicht durch mehrfache Operationsschnitte, Wundinfektionen oder Entzündliche Prozesse z.B. Zystische Akne, virale Infektionen entstanden sein.
7. Beckenboden-, Rektal- und/oder Uterusprolaps bei Kindern, Männern oder nulliparen Frauen ohne krankhafte Adipositas in der Vorgeschichte oder andere bekannte prädisponierende Erkrankungen.
8. Engstehende Zähne und hoher oder schmaler Gaumen.
9. Arachnodaktylie/Spinnenfingrigkeit gemäß einer oder mehreren der folgenden Definitionen:
   • (i) positives Handgelenkszeichen (Walker-Zeichen) auf beiden Seiten,
   • (ii) positives Daumenzeichen (Steinberg-Zeichen) auf beiden Seiten.
10. Verhältnis Armspanne zu Körpergröße ≥1.05.
11. Milder oder ausgeprägter Mitralklappen-Prolaps (MVP), basierend auf strengen echokardiographischen Kriterien.
12. Aortenwurzeldilatation mit Z-Score >+2.

Merkmal B: Positive Familiengeschichte; ein oder mehrere Verwandte ersten Grades (Eltern und/oder Kinder), die unabhängig voneinander die aktuellen Kriterien für hEDS erfüllen.

Merkmal C: Muskuloskelettale Komplikationen; mindestens ein Symptom muss vorliegen.

1. Muskuloskelettale Schmerzen in zwei oder mehr Gliedmassen, die täglich über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten auftreten.
2. Chronische, über den Körper verteilte Schmerzen, die seit mindestens drei Monaten auftreten.
3. Wiederkehrende Gelenkdislokationen oder deutliche Gelenkinstabilität ohne erklärendes Trauma (a oder b).
   • a) Drei oder mehr atraumatische Luxationen desselben Gelenks oder zwei oder mehr atraumatische Luxationen von zwei verschiedenen Gelenken, welche zu unterschiedlichen Zeiten auftraten.
   • b) Ärztliche Bestätigung einer Gelenkinstabilität an zwei oder mehr Stellen, die nicht durch ein Trauma entstanden sind.

Kriterium 3: Alle der folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein:

1. Fehlen von ungewöhnlichen Hautverletzlichkeit, die zur Berücksichtigung anderer Arten von EDS führen sollte.
2. Ausschluss anderer erblicher und erworbener Bindegewebserkrankungen, einschliesslich autoimmuner rheumatologischer Erkrankungen. Bei Patienten mit einer erworbenen Bindegewebserkrankung (z.B. Lupus, rheumatoide Arthritis, etc.) erfordert die zusätzliche Diagnose von hEDS die Erfüllung der Merkmale A und B von Kriterium 2. Merkmal C von Kriterium 2 (chronischer Schmerz und/oder Instabilität) kann in dieser Situation nicht für die Diagnose hEDS mit einbezogen werden.
3. Ausschluss von Alternativdiagnosen, die durch eine Muskelschwäche (Hypotonie) und/oder Bindegewebsnachgiebigkeit zu Gelenkshypermobilität führen können.

Zu den alternativen Diagnosen und Diagnosekategorien gehören unter anderem neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. myopathisches EDS, Bethlem Myopathie), andere erbliche Bindegewebserkrankungen (z.B. andere Arten von EDS, Loeys-Dietz-Syndrom und Marfan-Syndrom) und Skelettdysplasien (z.B. Osteogenesis imperfecta). Der Ausschluss dieser Differentialdiagnosen kann durch die ärztliche Anamnese, körperliche Untersuchungen und/oder molekulargenetischen Tests beruhen.

Molekulare Basis:

• Bisher unbekannt.

Verifikation der Diagnose:

• Klinische Diagnose basierend auf den oben genannten Kriterien.

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Arthrochalasie-EDS (aEDS)

Hauptcharakteristik: beidseitige angeborene Hüftluxationen, starke Gelenkshypermobilität, Subluxationen und Luxationen der kleinen und grossen Gelenke, Kyphoskoliose, tiefer Muskeltonus.^[7]

Vererbung: autosomal dominant.^[1]

Häufigkeit: Weltweit sind etwa 45 Fälle gemeldet worden.^[7],[13]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Beidseitige kongenitale Hüftluxationen.
2. Schwere generalisierte Gelenküberbeweglichkeit (GJH) mit (Sub-)Luxationen, welche oft kongenital sind: Beighton-Score von ≥5.
3. Hautüberdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Hypotone Muskulatur (zu geringe Muskelspannung bei gleichzeitiger Schwäche der Muskulatur).
• Kyphoskoliose.
• Radiologisch nachgewiesene milde Osteopenie (reduzierte Knochendichte).
• Gewebsfragilität, inklusive atrophe Narbenbildung.
• Schnell blaue Flecken / spontane Blutergüsse.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Das erste Hauptkriterium (beidseitige kongenitale Hüftluxationen) PLUS Hauptkriterium drei (Hautüberdehnbarkeit) ODER Hauptkriterium zwei (schwere GJH mit multiplen Subluxationen oder Luxationen) UND mindestens zwei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Heterozygote Mutationen in COL1A1 oder COL1A2, welche zum teilweisen oder vollständigen Verlust von Exon 6 des betroffenen Gens führt. Das hat Veränderungen von Kollagen Typ I zufolge.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Untersuchung von COL1A1 und COL1A2.

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Dermatosparaktisches EDS (dEDS)

Hauptcharakteristik: leichte Gelenkshypermobilität, weiche, teigige und sehr zerreissliche Haut, Leisten- und Nabelhernien, geschwollene Augenlider, postnataler Kleinwuchs, kleine Hände und Füsse, kurze Finger, starke Faltenbildung der Handflächen, abnorme Narbenbildung, blaue Sklera, grosse Fontanellen.^{[7],[14],[15]}

Vererbung: autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Weltweit sind 15 Fälle von dEDS bekannt.^[7]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Extreme Hautfragilität mit kongenitalen oder postnatalen Hautrissen.
2. Charakteristische Craniofasziale Merkmale, welche schon bei der Geburt oder im Säuglingsalter zu erkennen sind oder sich während der Kindheit entfalten:
   • hervorstehende und vorgewölbte Augen mit geschwollenen, aufgedunsenen Augenlidern und überschüssiger Haut im Bereich der Augen, Epikanthale Falten, abwärts verlaufende Lidspalten, blaue Skleren, grosse Fontanellen und/oder breite Schädelnähte, verzögerter Fontanellen-Verschluss und hypoplastisches Kinn.
3. Überschüssige, beinah laxe Haut mit übermässigen Hautfalten um die Handgelenke und Knöchel.
4. Verstärkte Faltenbildung an den Handflächen.
5. Ausgeprägte Bildung von Blutergüssen mit dem Risiko eines subkutanen Hämatoms (Bluterguss im Unterhautgewebe) und Hämorrhagie.
6. Nabelhernie.
7. Wachstumsverzögerung nach der Geburt (normale Geburtsgrösse).
8. Kurze Arme, Beine, Hände und Füsse.
9. Geburtskomplikationen aufgrund der Bindegewebsfragilität: kongenitale Schädelfrakturen, intrazerebrale Blutungen, fragile Nabelschnur, kongenitale   Hautrisse, neonataler Pneumothorax.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Weiche, teigartige Hauttextur.
• Hautüberdehnbarkeit.
• Atrophe Narbenbildung.
• Generalisierte Gelenksüberbeweglichkeit (GJH): Beighton- Score von ≥5.
• Komplikationen durch Eingeweidefragilität z.B. Blasenriss, Zwerchfellriss, Rektalprolaps.
• Verzögerte motorische Entwicklung.
• Osteopenie (reduzierte Knochendichte).
• Hirsutismus (vermehrte Behaarung z.B. Bartwuchs, Brusthaare bei Frauen).
• Veränderungen der Zähne.
• Ametropie/ «Fehlsichtigkeit» (Kurzsichtigkeit, Hornhautverkrümmung).
• Strabismus/Schielen.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (extreme Hautfragilität) UND Hauptkriterium zwei (charakteristische Gesichtsmerkmale) PLUS entweder ein weiteres Hauptkriterium und/oder mindestens drei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen in ADAMTS2.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

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Kyphoskoliose-EDS (kEDS)

Hauptcharakteristik: Kyphoskoliose, Gelenkshypermobilität, sehr geringer Muskeltonus, kleine Hornhaut (Cornea), Osteoporose, marfanoider Habitus.^[7],[16]

Vererbung: autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind 84 Fälle von kEDS bekannt.^[7] Jedoch ist die genaue Häufigkeit nicht bekannt.^[7]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Kongenitale Muskelhypotonie (zu geringe Muskelspannung bei gleichzeitiger Schwäche der Muskulatur).
2. Kongenitale oder früheinsetzende Kyphoskoliose (fortschreitend oder gleichbleibend).
3. Generalisierte Gelenksüberbeweglichkeit (GJH): Beighton- Score von ≥5.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Hautüberdehnbarkeit.
• Schnell blaue Flecken / spontane Blutergüsse.
• Ruptur/Aneurysma einer mittelgrossen Arterie.
• Osteopenie (reduzierte Knochendichte) /Osteoporose.
• Blaue Skleren (Lederhaut des Auges).
• Hernien (Nabel- oder Leistenbruch).
• Brustwand-Deformitäten (Trichterbrust, Kielbrust).
• Marfanoider habitus: lange Arme und Beine, Arachnodaktylie/Spinnenfingrigkeit, Armspanne zu Körpergrössen-Verhältnis von mindestens 1.03, schmaler und hoher Gaumen, Hyperlaxität.
• Klumpfüsse.
• Ametropie/ «Fehlsichtigkeit» (Kurzsichtigkeit, Weitsichtigkeit).

Gene-Spezifische Nebenkriterien

• PLOD1
• Hautfragilität (schnell blaue Flecken, Hautbrüchigkeit, schlechte Wundheilung, weite und atrophe Narben).
• Sklera-Fragilität und Fragilität/Riss des Augapfels.
• Mikrokornea (eine zu kleine Kornea).
• Gesichtsdysmorphie (Abweichungen der normalen Anatomie des Gesichts).

• FKBP14
• Angeborene Gehörschädigung (sensorineural, konduktiv oder gemischt).
• Follikuläre Hyperkeratose/Reibeisenhaut (Verhornungsstörung der Haut vorwiegend an den Oberarmen und Oberschenkel).
• Muskelatrophie.
• Blasendivertikel.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (kongenitale Muskelhypotonie) und Hauptkriterium zwei (angeborene oder früheinsetzende Kyphoskoliose) PLUS Hauptkriterium drei (GJH) und/oder drei Nebenkriterien (generell oder Gen-spezifisch).

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen in PLOD1 oder FKBP14.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests, um Mutationen von PLOD1 oder FKBP14 zu identifizieren.

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Brittle-Cornea-Syndrom (BCS)

Hauptcharakteristik: Sehr dünne, leicht verletzliche Hornhaut, spontane Hornhautrupturen, starke Kurzsichtigkeit, Netzhautablösung, blaue Sklera, weiche/teigige Haut, Skoliose, leichte Fingerkontrakturen, Hüftdysplasie, leichte Muskelschwäche, Schwerhörigkeit, Senkfüsse, Hypermobilität der kleinen Gelenke.^[7],[17]

Vererbung: autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher gibt es etwa 60 bekannte Fälle von BCS. Die genaue Häufigkeit ist unbekannt. Es sind weniger als 1 in 1’000’000 Personen von BCS betroffen^.[16]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Dünne Cornea mit oder ohne Riss (zentrale Cornea-Dicke häufig <400µm).
2. Früh auftretender, fortschreitender Keratokonus (kegelförmige Vorwölbung der Hornhaut des Auges).
3. Früh auftretender, fortschreitender Keratoglobus (kugelförmige Vorwölbung und Verdünnung der Hornhaut des Auges).
4. Bläuliche Skleren (Lederhaut des Auges).

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Enukleation oder Hornhautnarbe als Folge eines Risses.
• Fortschreitender Verlust von kornealer Stromatiefe, vor allem in der zentralen Hornhaut.
• Hohe Myopie (Kurzsichtigkeit) mit normaler oder mässig vergrösserter axialer Länge.
• Hornhautablösung.
• Taubheit, bei welcher höhere Frequenzen stärker betroffen ist.
• Erhöhte Trommelfellbeweglichkeit.
• Hüftdysplasie.
• Milde Hypotonie im Säuglingsalter (zu geringe Muskelspannung bei gleichzeitiger Schwäche der Muskulatur).
• Skoliose.
• Arachnodaktylie/Spinnenfingrigkeit.
• Hypermobilität distaler Gelenke (z.B. Gelenke der Hände und Füssen inkl. Hand- und Sprunggelenke).
• Plattfüsse, Hallux valgus.
• Milde Kontrakturen der Finger (überwiegend des kleinen Fingers).
• Weiche, samtige, durchschimmernde Haut.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (dünne Hornhaut mit oder ohne Ruptur) PLUS mindestens ein weiteres Hauptkriterium und/oder drei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen in ZNF469 oder PRDM5.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

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Spondylodysplastisches EDS (spEDS)

Hauptcharakteristik: mässiger Kleinwuchs, geringe Knochendichte, weiche, dünne, elastische und durchscheinende Haut, atrophe Narbenbildung, dünne Finger, übermässige Faltenbildung der Handflächen, gebogene Gliedmassen, schwacher Muskeltonus, Senkfüsse, Kyphoskoliose, Gelenkshypermobilität.^{[7] ,[18]}

Vererbung: autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind etwa 60 Fälle von spEDS bekannt. Die genaue Häufigkeit ist unbekannt.^[7]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Kleine Statur.
2. Muskelhypotonie von kongenital schwer bis leicht mit späterem Auftreten (zu geringe Muskelspannung bei gleichzeitiger Schwäche der Muskulatur).
3. Gebogene Gliedmassen.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Hautüberdehnbarkeit, weiche, teigartige, durchschimmernde Haut.
  • Hautdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien
• Plattfüsse.
• Verzögerte motorische Entwicklung.
• Osteopenie (reduzierte Knochendichte).
• Verzögerte kognitive Entwicklung.

Gene-Spezifische Nebenkriterien

• B4GALT7
  • Radiolunare Synostose (knöcherne Verbindung der Elle und Speiche knapp unterhalb des Ellenbogengelenks).Beidseitige Ellenbogen-Kontrakturen oder reduzierter Bewegungsumfang des Ellbogens.GJH (Beighton-Score ≥5).Vierfingerfurche (durchgängige Beugefalte der Handfläche).
  • Charakteristische Craniofasziale Merkmale:
    • dreieckiges Gesicht, weitstehende Augen, hervorgetretene Augäpfel, schmaler Mund, tief angesetzte Ohren, schütteres Haar, Zahnfehlstellungen, flaches Gesicht, breite Stirn, blaue Skleren, Gaumenspalte, zweigeteiltes Gaumenzäpfchen.
• Charakteristische Röntgenmerkmale:
  • raduoulnare Synostose, geweitete Metaphysen, Osteopenie, Radiuskopf Subluxation/Luxation, kurze Schlüsselbeine mit breiten Enden Richtung Brustbein.
• Starke Weitsichtigkeit.
• Hornhauttrübung.
• B3GALT6
  • Kyphoskoliose (angeboren oder früh auftretend, fortschreitend).Gelenkshypermobilität, generalisiert oder auf distale Gelenke limitiert, mit Luxationen (distale Gelenke: u.A. Fingergelenke, Handgelenke und Sprunggelenke).Gelenkskontrakturen (angeboren oder fortschreitend, überwiegend an den Händen).«Eigenartige» Finger (dünn, spitz zulaufend, Arachnodaktylie, runde/breite Fingerspitzen.Klumpfüsse.
  • Charakteristische Craniofasziale Merkmale:
    • Mittelgesichtshypoplasie, vorgewölbte Stirn, hervorgetretene Augäpfel blaue Skleren, schräg nach unten verlaufende Augen, eingedrückter Nasenrücken, lange Oberlippe, tief angesetzte Ohren, Mikrognathie (Unterentwicklung des Unter- und Oberkiefers), Zahnfehlstellungen, Gaumenspalte, schütteres Haar.
  • Zahnverfärbung, Veränderungen der Zähne.
  • Charakteristische Röntgenmerkmale:
    • Platyspondylie (Abflachung der Wirbelkörper), Veränderungen der Wirbelkörper, kurzes Darmbein, prominenter Trochantor minor (Knochenvorsprung Oberschenkelknochen), Hüftdysplasie, geweitete Metaphysen, Metaphysen Dysplasie des Femurkopfs, Ellenbogenfehlstellung, Luxation des Radiuskopfes, gebeugte lange Knochen, generalisierte Osteoporose, geheilte Frakturen.
  • Osteoporose mit multiplen spontanen Frakturen.
  • Aufsteigendes Aortenaneurysma (Erweiterung des oberen Teils der Aorta).
  • Lungenhypoplasie, restriktive Lungenerkrankung.
• SLC39A13
  • Hervorstehende Augen mit blauen Skleren (Lederhaut des Auges).Hände mit feinen Falten der Handflächen.Atrophie der Muskulatur des Daumenballens (Thenarmuskulatur) und spitze FingerHypermobilität der distalen Gelenke (z.B. Fingergelenke, Handgelenke und Sprunggelenke).
  • Charakteristische radiologische Merkmale:
    • milde bis moderate Platyspondylie (Abflachung der Wirbelkörper), milde bis moderate Osteopenie der Wirbelsäule, kleines Darmbein, flache proximale Femur-Epiphysen, kurze und breite Oberschenkelhälse.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (kleine Statur) UND Hauptkriterium zwei (Muskelhypotonie) PLUS charakteristische radiologische Abnormalitäten UND mindestens drei andere Nebenkriterien (generell oder Gen-spezifisch).

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen in B4GALT7, B3GALT6 oder SLC39A13.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

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Muskulokontrakturelles EDS (mcEDS)

Hauptcharakteristik: Netzhautablösung, mehrere Kontrakturen bei der Geburt z.B. Klumpfüsse, schwacher Muskeltonus, Gaumenspalte, überdehnbare Haut, atrophe Narbenbildung, Gelenkshypermobilität, Daumenanomalien, fortschreitende Deformitäten der Füsse und der Wirbelsäule, Skoliose, Kyphoskoliose, erhöhter Augeninnendruck, übermässige Faltenbildung der Handflächen, Gesichtsmerkmale: grosse Fontanellen, vermehrter Abstand der Augen, blaue Sklera, enge Lidspalte, kurze, flache Nase, tiefsitzende Ohren, hoher Gaumen, kleiner Mund.^[7],[19]

Vererbung: autosomal rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind 41 Fälle von mcEDS bekannt.18 Die genaue Häufigkeit ist unbekannt.^[7] Liegt jedoch vermutlich bei weniger als 1 in 1’000’000 Personen.

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Multiple kongenitale Kontrakturen (z. B. Adduktions-Flexions-Kontrakturen und oder Klumpfüsse).
2. Charakteristische Craniofasziale Merkmale, welche bereits nach der Geburt oder im frühen Säuglingsalter erkennbar sind:
   • grosse Fontanellen, grosser Abstand zwischen den Augen, kurze und nach unten geneigten Lidspalten, blaue Skleren, kurze Nase mit hypoplastischem Nasensteg, tief angesetze und rotierte Ohren, hoher Gaumen, langes Philtrum (Abstand zwischen Nase und Oberlippe), dünne Oberlippe, kleiner Mund, Mikroretrognathie (Fehlbildung des Kiefers).
3. Charakteristische Merkmale der Haut, inklusive Hautüberdehnbarkeit, schnell blaue Flecken, Hautfragilität mit atropher Narbenbildung, gesteigerte Hautfalten der Handflächen.
   • Hautdehnbarkeit: >1.5cm am Handrücken, Unterarminnenseite und >3cm am Hals, Ellbogen und den Knien.

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Wiederkehrende/chronische Luxationen.
• Brustwand-Deformitäten (Trichterbrust).
• Wirbelsäulendeformitäten (Skoliose, Kyphose).
• «Eigenartige» Finger (spitz zulaufend, schlank, zylindrisch).
• Progressive Talipes Deformitäten (valgus, planus, cavum).
• Grosse subkutane Hämatome (Bluterguss im Unterhautgewebe).
• Chronische Verstopfung.
• Kolondivertikel.
• Pneumothorax/Pneumohämothorax.
• Nierensteine/Blasensteine.
• Hydronephrose bzw. Harnstauungsniere (krankhafte Erweiterung des Nierenbeckens und der Nierenkelche durch eine Harnabflussstörung).
• Kryptorchismus (fehlender oder verspäteter Abstieg der Hoden in den Hodensack).
• Strabismus/Schielen.
• Ametropie/ «Fehlsichtigkeit (Kurzsichtigkeit, Hornhautverkrümmung).
• Erhöhter Augeninnendruck/Glaukom.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Diagnose beim Neugeborenen oder in der frühen Kindheit: Hauptkriterium eins (Kongenitale multiple Kontrakturen) UND Hauptkriterium zwei (Charakteristische Gesichtsmerkmale).
• Diagnose im Teenagealter oder beim Erwachsenen: Hauptkriterium eins (kongenital multiple Kontrakturen) UND Hauptkriterium drei (charakteristische Hautmerkmale).

Molekulare Basis:

• Biallelische Mutationen in CHST14 oder DSE.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

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Myopathisches EDS (mEDS)

Hauptcharakteristik: Kyphoskoliose, Gelenkshypermobilität, Schwerhörigkeit, schwacher Muskeltonus und/oder Muskelatrophie bei der Geburt, welche bis ins junge Erwachsenenalter besser wird, Osteopenie, Gelenkkontrakturen v.A. der Knie, Hüfte und Ellenbogen, weiche/ teigige Haut, atrophe Narbenbildung und eine Myopathie, welche in einer Muskelbiopsie nachweisbar ist.^[7][20],[21]

Vererbung: autosomal dominant oder rezessiv.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind 24 Fälle des myopathischen EDS bekannt.^[19] Die genaue Häufigkeit ist unbekannt. Es werden weniger als 1 in 1’000’000 Personen von mEDS betroffen sein.

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Kongenitale Muskelhypotonie und/oder Muskelatrophie, welche sich mit fortschreitendem Alter verbessert.
2. Kontrakturen der Knie, Hüfte und des Ellbogens.
3. Hypermobilität der distalen Gelenke (Zehengelenke, Sprunggelenke, Handgelenke, Daumen- und Fingergelenke).

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Weiche, teigige Haut.
• Atrophe Narbenbildung.
• Verzögerung der motorischen Entwicklung.
• Veränderungen der Muskulatur, welche in einer Muskelbiopsie zu erkennen sind.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (kongenitale Muskelhypotonie, welche sich mit fortschreitendem Alter verbessert) PLUS ein weiteres Hauptkriterium und/oder drei Nebenkriterien.

Molekulare Basis:

• Heterozygote oder biallelische Mutationen in COL12A1, welche zu Veränderungen von Kollagen XII führt.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

Das klinische Erscheinungsbild überschneidet sich stark mit der Kollagen-VI-Muskeldystrophie (Bethlem Myopathie und Ullrich-Myopathie).

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Parodontales EDS (pEDS)

Hauptcharakteristik: Schwere Periodontitis mit Zahnfleischschwund, frühzeitiger Zahnverlust, Gelenkhypermobilität, wiederkehrende Infektionen, auffällige Narbenbildung, Gesichtsmerkmale: «Dreieckige» Gesichtsform, prominente Augen, lange Nase mit schmaler -Wurzel und prominenter Spitze.^[7],[22]

Vererbung: autosomal dominant.^[1]

Häufigkeit: Bisher sind 107 Fälle von pEDS bekannt.^[7]

Hauptkriterien (Major Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

1. Schwere und kaum Behandelbare Parodontitis in der Kindheit oder Jugend.
2. Abgelöstes Zahnfleisch.
3. Prätibiale Plaques.
4. Positive Familiengeschichte (Verwandte ersten Grades, welche die klinischen Kriterien erfüllen).

Nebenkriterien (Minor Criteria) nach Malfait et al. 2017 ^[1]:

• Schnell blaue Flecken.
• Gelenkshypermobilität, überwiegend distal (z.B. Handgelenke, Finger und Sprunggelenke).
• Hautüberdehnbarkeit und -fragilität, abnorme Narbenbildung (weite, atrophe Narben).
• Erhöhte Infektanfälligkeit.
• Hernien.
• Marfanoide Gesichtszüge:
  • langer, schmalen Schädel, tiefliegende Augen, einen ungewöhnlich kleinen Kiefer, ungewöhnlich flache Wangenknochen und nach unten geneigte Lidspalten.
• Akrogerie (alt aussehende Hände).
• Gut sichtbare Blutgefässe.

Minimale diagnostische Kriterien:

• Hauptkriterium eins (Schwere und kaum Behandelbare Parodontitis in der Kindheit oder Jugend) ODER Hauptkriterium zwei (Abgelöstes Zahnfleisch) PLUS mindestens zwei weitere Hauptkriterien UND ein Nebenkriterium.

Molekulare Basis:

• Heterozygote Mutationen in C1R oder C1S.

Verifikation der Diagnose:

• Genetische Tests.

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Quellen

[1] Malfait, F., Francomano, C., Byers, P., Belmont, J., Berglund, B., Black, J., Bloom, L., Bowen, J. M., Brady, A. F., Burrows, N. P., Castori, M., Cohen, H., Colombi, M., Demirdas, S., De Backer, J., De Paepe, A., Fournel‐Gigleux, S., Frank, M., Ghali, N., . . . Tinkle, B. (2017b). The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. American Journal Of Medical Genetics Part C Seminars in Medical Genetics, 175(1), 8–26. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31552

[2] McMurray, S. (2021). 13 Ehlers-Danlos Syndrome Types & Symptoms. University Health News. https://universityhealthnews.com/daily/ehlers-danlos-syndrome-types/

[3] Ritelli, M., Dordoni, C., Venturini, M., Chiarelli, N., Quinzani, S., Traversa, M., Zoppi, N., Vascellaro, A., Wischmeijer, A., Manfredini, E., Garavelli, L., Calzavara-Pinton, P. & Colombi, M. (2013). Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers–Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations. Orphanet Journal of Rare Diseases, 8(1). https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-58

[4] Green, C., Ghali, N., Akilapa, R., Angwin, C., Baker, D., Bartlett, M., Bowen, J. M., Brady, A. F., Brock, J., Chamberlain, E., Cheema, H., McConnell, V., Crookes, R. E., Kazkaz, H., Johnson, D., Pope, F. D., Vandersteen, A., Sobey, G. & Van Dijk, F. S. (2020). Classical-like Ehlers–Danlos syndrome: a clinical description of 20 newly identified individuals with evidence of tissue fragility. Genetics in Medicine, 22(10), 1576–1582. https://doi.org/10.1038/s41436-020-0850-1

[5] Rymen, D., Ritelli, M., Zoppi, N., Cinquina, V., Giunta, C., Rohrbach, M. & Colombi, M. (2019). Clinical and Molecular Characterization of Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome Due to a Novel TNXB Variant. Genes, 10(11), 843. https://doi.org/10.3390/genes10110843

[6] Orphanet: Classical-like Ehlers-Danlos syndrome type 1. (o. D.). https://www.orpha.net/en/disease/detail/230839?name=clEDS&mode=name

[7] Brady, A. F., Demirdas, S., Fournel-Gigleux, S., Ghali, N., Giunta, C., Kapferer-Seebacher, I., Kosho, T., Mendoza-Londono, R., Pope, M. F., Rohrbach, M., Van Damme, T., Vandersteen, A., Van Mourik, C. A., Voermans, N. C., Zschocke, J. & Malfait, F. (2017). The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 175(1), 70–115. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31550

[8] Cardiac-Valvular Ehlers-Danlos syndrome – About the Disease – Genetic and Rare Diseases Information Center. (o. D.). Abgerufen am 17. September 2022, von https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12613/cardiac valvular-ehlers-danlos-syndrome

[9] Guarnieri, V., Morlino, S., Di Stolfo, G., Mastroianno, S., Mazza, T. & Castori, M. (2019). Cardiac valvular Ehlers-Danlos syndrome is a well-defined condition due to recessivenullvariants inCOL1A2. American Journal of Medical Genetics, 179(5), 846 851. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61100

[10] Byers, P. H., Belmont, J. W., Black, J. H., De Backer, J., Frank, M. J., Jeunemaitre, X., Johnson, D., Pepin, M., Robert, L., Sanders, L. M. & Wheeldon, N. (2017). Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers-Danlos syndrome. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 175(1), 40–47. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31553

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[12] Demmler, J., Atkinson, M. A., Reinhold, E. J., Choy, E., Lyons, R. A. & Brophy, S. (2019). Diagnosed prevalence of Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorder in Wales, UK: a national electronic cohort study and case–control comparison. BMJ Open, 9(11), e031365. https://doi.org/10.1136/bmjopen 2019-031365

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[18] Caraffi, S. G., Maini, I., Ivanovski, I., Pollazzon, M., Giangiobbe, S., Valli, M., Rossi, A., Sassi, S., Faccioli, S., Di Rocco, M., Magnani, C., Campos-Xavier, B., Unger, S., Superti-Furga, A. & Garavelli, L. (2019). Severe Peripheral Joint Laxity is a Distinctive Clinical Feature of Spondylodysplastic-Ehlers-Danlos Syndrome (EDS)-B4GALT7 and Spondylodysplastic-EDS B3GALT6. Genes, 10(10), 799. https://doi.org/10.3390/genes10100799

[19] Kosho, T., Mizumoto, S., Watanabe, T., Yoshizawa, T., Miyake, N. & Yamada, S. (2019). Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome. Genes, 11(1), 43. https://doi.org/10.3390/genes11010043

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[21] Voermans, N. C., Kempers, M., Lammens, M., Van Alfen, N., Janssen, M. A., Bönnemann, C. G., Van Engelen, B. G. & Hamel, B. (2012). Myopathy in a 20-year-old female patient with D4ST-1 deficient Ehlers-Danlos syndrome due to a homozygous CHST14 mutation. American Journal of Medical Genetics, 158A(4), 850 855. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35232

[22] Reinstein, E., Wang, R. Y., Zhan, L., Rimoin, D. L., & Wilcox, W. R. (2011). Ehlers-Danlos type VIII, periodontitis-type: Further delineation of the syndrome in a four-generation pedigree. American Journal of Medical Genetics Part A, 155(4), 742–747